生物藥物與臨床應(yīng)用

第１章　緒論 1
１.１　概述 1
１.１.１生物藥物概念 1
１.１.２生物藥物類型 1
１.１.３生物制藥的誕生與發(fā)展 1
１.２生物藥物的特性及新藥評(píng)價(jià)程序 5
１.２.１生物藥物的特性 5
１.２.２生物技術(shù)藥物安全評(píng)價(jià)的內(nèi)容和方法 6
１.２.３新藥評(píng)價(jià)程序 12
１.３生物藥物的質(zhì)量控制及評(píng)價(jià) 23
１.３.１GLP組織機(jī)構(gòu)和人員 23
１.３.２實(shí)驗(yàn)設(shè)施 24
１.３.３儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料 25
１.３.４標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 25
１.３.５研究工作的實(shí)施 26
１.３.６資料檔案 27
?。?３.７監(jiān)督檢查與術(shù)語定義 27
１.３.８GLP規(guī)范的認(rèn)證辦法 28
第２章　生物工程與現(xiàn)代生物制藥 33
　２.１概述 33
２.１.１生物工程的概念 33
?。?１.２生物工程的主要內(nèi)容 33
?。?１.３生物工程的優(yōu)越性 35
?。?１.４生物工程與生物工程制藥 35
２.２基因工程與制藥 39
?。?２.１傳統(tǒng)基因工程制藥 39
　２.２.２轉(zhuǎn)基因動(dòng)物制藥 46
?。?２.３轉(zhuǎn)基因植物制藥 56
２.３細(xì)胞工程與制藥 67
　２.３.１細(xì)胞融合與單克隆抗體生產(chǎn)制備技術(shù) 67
２.３.２動(dòng)物細(xì)胞工程制藥 71
?。?３.３植物細(xì)胞工程制藥 73
２.４微生物與制藥 79
２.４.１微生物藥物的產(chǎn)生菌 79
?。?４.２微生物工程生產(chǎn)藥物的分類 80
?。?４.３制藥微生物與產(chǎn)物的生物合成 81
?。?４.４微生物藥物的發(fā)酵工藝 87
２.５酶工程與制藥 94
　２.５.１酶工程概述 94
?。?５.２酶工程技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用 96
?。?５.３酶工程技術(shù)制藥的前景 97
２.６蛋白質(zhì)工程與制藥 98
２.６.１概述 98
２.６.２蛋白質(zhì)工程的研究?jī)?nèi)容 99
２.６.３蛋白質(zhì)工程的技術(shù)路線 101
?。?６.４蛋白質(zhì)藥物的結(jié)構(gòu)改造 101
２.７生物化學(xué)工程與制藥 104
２.７.１生化藥物概述 104
　２.７.２生化藥物生產(chǎn)的工藝過程 106
２.８生物工程制藥的現(xiàn)狀及發(fā)展前景 107
２.８.１生物制藥現(xiàn)狀 107
?。?８.２生物制藥展望 108
第３章　細(xì)胞藥物 110
３.１概述 110
?。?１.１細(xì)胞藥物的種類 110
?。?１.２細(xì)胞藥物的生物學(xué)特性112
３.２制備工藝和質(zhì)量控制 126
?。?２.１造血干細(xì)胞 126
　３.２.２間充質(zhì)干細(xì)胞 133
?。?２.３肝細(xì)胞 138
?。?２.４DC-CIK細(xì)胞 140
３.２.５細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制 141
?。?３細(xì)胞藥物的臨床應(yīng)用 146
?。?３.１體細(xì)胞的臨床應(yīng)用 146
　３.３.２免疫細(xì)胞的臨床應(yīng)用 149
?。?３.３干細(xì)胞的臨床應(yīng)用 151
　３.４細(xì)胞藥物的發(fā)展前景 164
第４章　蛋白質(zhì)多肽類藥物 169
?。?１概述 169
?。?１.１蛋白質(zhì)定義169
?。?１.２多肽定義 170
４.１.３蛋白質(zhì)多肽研究歷史170
?。?１.４蛋白質(zhì)多肽的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)171
４.１.５蛋白質(zhì)多肽功能 171
?。?１.６蛋白質(zhì)藥物 173
?。?１.７多肽類藥物 178
４.２分離提取及制備生產(chǎn)工藝180
?。?２.１蛋白質(zhì)多肽的分離提取 180
?。?２.２人血清白蛋白的制備生產(chǎn) 181
　４.２.３人胰島素的制備生產(chǎn) 185
４.３蛋白質(zhì)多肽藥物的臨床應(yīng)用 187
４.３.１人血清白蛋白的臨床應(yīng)用 187
４.３.２胰島素的臨床應(yīng)用 188
４.４蛋白質(zhì)多肽藥物的研究現(xiàn)狀189
?。?４.１重組蛋白質(zhì)藥物生產(chǎn)體系的研究現(xiàn)狀190
４.４.２重組蛋白質(zhì)藥物研究進(jìn)展 191
４.４.３多肽類藥物研究進(jìn)展 193
４.５蛋白質(zhì)多肽藥物面臨的挑戰(zhàn)、存在問題及解決對(duì)策 194
?。?５.１蛋白質(zhì)多肽藥物面臨的挑戰(zhàn) 194
?。?５.２蛋白質(zhì)多肽藥物存在問題及解決對(duì)策 195
?。?５.３結(jié)束語 196
第５章　酶類藥物 199
５.１概述 199
５.１.１酶的概念和化學(xué)本質(zhì) 199
５.１.２酶的組成和輔酶 201
５.１.３酶的命名和分類 201
５.１.４酶的催化性質(zhì)和功能 203
?。?１.５酶類藥物 205
　５.２酶的純化技術(shù)及生產(chǎn)工藝 214
?。?２.１酶分離純化的常用技術(shù) 214
５.２.２治療酶類生產(chǎn)實(shí)例 221
５.３重要酶類藥物的臨床應(yīng)用224
　５.３.１重組人組織型纖溶酶原激活劑225
?。?３.２重組人 α-葡糖苷酶 228
　５.３.３重組人尿激酶原 229
５.４酶類藥物的研究現(xiàn)狀 231
?。?４.１酶結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究 231
５.４.２重組 DNA技術(shù)在酶類藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用 232
５.４.３蛋白質(zhì)工程在酶類藥物分子優(yōu)化設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 234
　５.４.４新酶的設(shè)計(jì) 235
?。?４.５治療酶類的化學(xué)修飾 237
?。?４.６治療酶類的新制劑 238
?。?５酶類藥物存在問題、解決對(duì)策及發(fā)展前景 239
第６章　核酸類藥物 245
６.１概述 245
６.１.１核酸類藥物的定義 245
６.１.２核酸類藥物的種類 246
６.１.３核酸類藥物的化學(xué)性質(zhì)251
?。?１.４核酸類藥物的生理活性 251
６.２分離提取及制備生產(chǎn)工藝 252
６.２.１DNA的制備 252
?。?２.２RAN的提取 253
?。?２.３阿糖胞苷的制備 253
?。?２.４聚肌苷酸-聚胞苷酸的制備 255
　６.２.５胞磷膽堿的制備 256
?。?２.６阿糖腺苷的制備 257
?。?３臨床應(yīng)用 258
?。?３.１胞磷膽堿 259
６.３.２阿糖腺苷 259
６.３.３利巴韋林 261
６.４核酸類藥物研究現(xiàn)狀 262
６.４.１寡聚核苷酸藥物 262
?。?４.２核酸適配體藥物 265
?。?４.３核酸疫苗 266
?。?４.４以核酸為靶向的小分子藥物研究 267
?。?４.５以核酸為靶向的大分子藥物 267
　６.４.６藥物Ｇ核酸復(fù)合物及其相互作用機(jī)制的研究方法 268
?。?４.７以核酸為靶向的中藥活性成分 268
?。?４.８小核酸藥物 268
　６.４.９核酸適配體及其作為藥物載體 269
６.４.１０小干擾 RNA和微 RNA作為藥物或以其為靶向的藥物 269
６.４.１１核酸藥物根據(jù)靶位點(diǎn)和作用機(jī)制的不同分類 274
６.４.１２反義核酸藥物 277
　?。?４.１３硫代磷酸酯寡核苷酸 280
６.４.１４針對(duì)炎性腸病的核酸類藥物研究現(xiàn)狀 284
６.５存在問題、解決對(duì)策及發(fā)展前景 288
?。?５.１存在問題 288
?。?５.２解決對(duì)策 290
　６.５.３發(fā)展前景 292
第７章　糖類藥物 297
７.１概述 297
７.１.１糖類藥物的定義和種類 298
?。?１.２糖類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 300
７.２糖類藥物的分離提取及制備 304
７.２.１動(dòng)植物來源的糖類藥物的生產(chǎn)304
７.２.２微生物來源的多糖類藥物的生產(chǎn) 307
?。?２.３幾種重要糖類藥物的生產(chǎn)工藝 307
７.３糖類藥物的臨床應(yīng)用 329
?。?３.１糖類藥物的藥理作用329
７.３.２甲殼素 /殼聚糖的應(yīng)用 332
７.４糖類藥物的研究現(xiàn)狀 333
７.４.１以糖為基礎(chǔ)的藥物概況333
７.４.２用于替代療法的藥物 334
　７.４.３酶抑制藥 336
?。?４.４抗黏著劑 339
７.４.５糖類疫苗 341
　７.４.６免疫調(diào)節(jié)劑342
７.４.７糖類作為靶向和載體分子 344
７.４.８作為藥物的糖綴合物 345
?。?５糖類藥物存在的問題、解決對(duì)策及發(fā)展前景 347
７.５.１糖類藥物存在的問題 347
７.５.２糖類藥物的技術(shù)突破及發(fā)展前景 349
７.６結(jié)語 361
第８章　脂類藥物 366
８.１概述 366
８.１.１定義 366
８.１.２種類 366
?。?１.３脂類的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 367
８.２分離提取及制備生產(chǎn)工藝 368
?。?２.１提取法 368
　?。?２.２化學(xué)合成或半合成 372
８.２.３生物轉(zhuǎn)化法 375
　８.３臨床應(yīng)用 375
８.３.１膽酸類藥物的臨床應(yīng)用 376
?。?３.２色素類藥物臨床應(yīng)用 377
　８.３.３不飽和脂肪酸類藥物臨床應(yīng)用 378
８.３.４磷脂類藥物臨床應(yīng)用 380
?。?３.５固醇類藥物臨床應(yīng)用 380
８.３.６人工牛黃臨床應(yīng)用 381
８.４脂類藥物的研究現(xiàn)狀 381
?。?４.１膽酸類 381
８.４.２色素類藥物的研究現(xiàn)狀 385
?。?４.３不飽和脂肪酸類的研究進(jìn)展 385
?。?４.４磷脂類藥物的研究現(xiàn)狀 388
８.４.５固醇類藥物的研究現(xiàn)狀 389
８.５脂類藥物存在問題、解決對(duì)策及發(fā)展前景 389
?。?５.１存在問題 389
?。?５.２解決對(duì)策及發(fā)展前景 389
第９章　其他生化藥物 392
９.１概述 392
?。?１.１維生素類 392
９.１.２輔酶 403
９.１.３酶抑制劑類 409
　９.２分離提取及制備生產(chǎn)工藝 413
９.２.１概述 413
９.２.２實(shí)例 414
９.３臨床應(yīng)用
?。?３.１維生素類 420
?。?３.２輔酶類 420
９.３.３酶抑制藥類
９.４其他藥物的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景 424
９.４.１維生素類藥物 424
９.４.２酶抑制藥 430
第１０章　海洋生物藥物 434
　１０.１概述 434
１０.１.１海洋生物藥物的定義和發(fā)展歷程 434
１０.１.２海洋生物藥物的種類 436
１０.１.３海洋生物藥物的化學(xué)性質(zhì) 449
１０.１.４海洋生物藥物的生理活性 450
１０.２分離提取及制備生產(chǎn)工藝 450
１０.２.１海洋生物活性物質(zhì)的提取 450
?。保?２.２海洋生物活性物質(zhì)的分離與純化451
１０.２.３幾種重要海洋類生物藥物的分離提取及制備452
?。保?３臨床應(yīng)用 469
　１０.３.１頭孢氨芐 469
１０.３.２利福平 470
１０.３.３阿糖胞苷 471
１０.３.４阿糖腺苷 471
１０.３.５藻酸雙酯鈉 472
?。保?３.６甘糖酯 472
?。保?３.７齊考諾肽 473
?。保?３.８鯊魚軟骨素氨糖片 474
１０.３.９曲貝替定 474
　１０.３.１０角鯊烯膠丸 475
１０.４海洋生物藥物的研究現(xiàn)狀 475
１０.５海洋生物藥物存在問題、解決對(duì)策及發(fā)展前景 477
?。保?５.１海洋生物藥物研究開發(fā)存在的問題 477
１０.５.２解決的對(duì)策和發(fā)展前景 478
第１１章　生物技術(shù)與中藥現(xiàn)代化
１１.１概述 484
　１１.１.１中藥現(xiàn)代化的概念 484
?。保?１.２中藥現(xiàn)代化發(fā)展概況 484
?。保?１.３中藥現(xiàn)代化的必要性和可行性 487
　１１.１.４中藥現(xiàn)代化存在的主要問題與基本對(duì)策 488
?。保?１.５中藥現(xiàn)代化研究的技術(shù)和方法 489
１１.２中藥現(xiàn)代化的主要內(nèi)容 491
?。保?２.１中藥材規(guī)范現(xiàn)代化 491
　１１.２.２中藥飲片的現(xiàn)代化生產(chǎn) 492
?。保?２.３制造工藝現(xiàn)代化 494
　　１１.２.４質(zhì)量控制與檢測(cè)技術(shù)的現(xiàn)代化 496
１１.２.５中藥劑型的現(xiàn)代化 497
１１.３生物制藥與中藥現(xiàn)代化 498
　１１.３.１基因工程 499
?。保?３.２發(fā)酵工程 502
１１.３.３酶工程 507
１１.３.４細(xì)胞工程 514
第１２章　生物藥物存在的問題及解決策略 520
１２.１生物藥物存在的問題 521
１２.１.１生物藥物的安全性和倫理問題 522
１２.１.２生物藥物的ADME問題 525
１２.２生物制藥的發(fā)展策略 535
　１２.２.１生物藥物的倫理問題的對(duì)應(yīng)策略 535
１２.２.２生物藥物所面臨安全性問題的對(duì)應(yīng)策略 536
?。保?２.３生物藥物所面臨 ADME問題的對(duì)應(yīng)策略 539
１２.３生物制藥的前景展望 544
?。保?３.１生物藥物的研究熱點(diǎn) 544
?。保?３.２國際國內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況 550
附錄　 553
　附錄A　藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）(衛(wèi)生部令第79號(hào)) 553
　附錄B　藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 (局令第２號(hào))587
　附錄C　藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 (局令第３號(hào)) 593
　附錄D　臨床試驗(yàn)保存文件 602
　附錄E　藥品注冊(cè)管理辦法 (局令第28號(hào)) 604
　附錄F　世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言 —人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則 623
　附錄G　干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則 (試行)(征求意見稿) 625
　附錄H　生物制藥大事年表 632
后記 635
彩圖 637