微生物藥物制造工藝學

第一章　緒論 001
1.1　微生物藥物在現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的地位和重要性 001
1.2　微生物藥物的發(fā)展歷程 001
1.3　微生物制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢 004
1.3.1　微生物制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀 004
1.3.2　微生物制藥的發(fā)展趨勢 006
1.4　課程內(nèi)容和任務 007
第二章　微生物藥物的生物合成 009
2.1　微生物藥物的分類 011
2.1.1　基于微生物藥物的化學結(jié)構(gòu)的分類 011
2.1.2　基于作用的分類 017
2.2　微生物藥物的主要來源 018
2.2.1　放線菌 018
2.2.2　真細菌 018
2.2.3　古細菌 019
2.2.4　真菌 019
2.2.5　病毒 020
2.3　微生物藥物產(chǎn)生菌的代謝 020
2.3.1　微生物主要的代謝途徑 020
2.3.2　藥物生產(chǎn)菌的代謝網(wǎng)絡及調(diào)控 023
2.3.3　微生物的初級與次級代謝產(chǎn)物 026
2.3.4　次級代謝產(chǎn)物的類型 029
2.3.5　次級代謝與初級代謝的主要區(qū)別與聯(lián)系 030
2.3.6　人工構(gòu)建的代謝產(chǎn)物 030
2.4　微生物藥物典型構(gòu)建單位與合成途徑 032
2.4.1　糖類 033
2.4.2　氨基酸及其衍生物 034
2.4.3　聚酮體 034
2.4.4　甲羥戊酸 035
2.4.5　環(huán)醇與氨基環(huán)醇 035
2.4.6　核苷酸及其衍生物 037
2.4.7　莽草酸 037
2.5　微生物藥物生物合成及調(diào)控 038
2.5.1　生物合成的基本步驟 038
2.5.2　生物合成的調(diào)控 041
2.5.3　生物合成機理的主要研究方法 043
第三章　微生物藥物產(chǎn)生菌的篩選和新藥研發(fā) 047
3.1　微生物藥物的產(chǎn)生菌 050
3.1.1　典型抗生素產(chǎn)生菌 051
3.1.2　針對不同用途的藥物產(chǎn)生菌 055
3.1.3　不同類型藥物的產(chǎn)生菌 062
3.2　菌種的分離 064
3.2.1　土壤微生物的分離 064
3.2.2　海洋微生物的分離 067
3.2.3　極端微生物的分離 068
3.3　微生物藥物與菌種的篩選 068
3.3.1　菌種篩選流程 068
3.3.2　菌種的常規(guī)篩選方法 068
3.3.3　微生物藥物的篩選 072
3.3.4　微生物藥物篩選新技術(shù) 074
3.3.5　藥物發(fā)現(xiàn)與篩選技術(shù)進展 077
3.4　微生物新藥的研發(fā) 079
3.4.1　微生物新藥的研究開發(fā)流程 080
3.4.2　微生物新藥的發(fā)現(xiàn)方法 080
3.4.3　菌種采集與分離 085
3.4.4　菌種資源庫的構(gòu)建與應用 088
3.4.5　微生物產(chǎn)物庫的構(gòu)建 089
3.4.6　近幾年發(fā)現(xiàn)的微生物藥物新藥 091
第四章　微生物藥物產(chǎn)生菌的選育 095
4.1　非理性育種 097
4.1.1　概述 097
4.1.2　自然育種 097
4.1.3　誘變育種 098
4.1.4　低能離子注入育種 102
4.1.5　雜交育種 102
4.2　代謝工程育種 103
4.2.1　代謝工程育種原理 104
4.2.2　微生物的設計 104
4.2.3　微生物的組裝與構(gòu)建 108
4.2.4　微生物的優(yōu)化 110
4.2.5　“設計-構(gòu)建-檢驗-重設計”的特征循環(huán) 112
4.2.6　代謝工程育種的典型案例 114
4.3　合成生物學育種 116
4.3.1　合成生物學及其原則 116
4.3.2　合成生物系統(tǒng)的調(diào)控與優(yōu)化 117
4.3.3　合成生物學育種在微生物藥物合成中的應用實例 121
第五章　微生物藥物的發(fā)酵生產(chǎn) 125
5.1　微生物藥物發(fā)酵生產(chǎn)概述 127
5.1.1　微生物藥物發(fā)酵生產(chǎn)的發(fā)展歷程 128
5.1.2　微生物藥物發(fā)酵生產(chǎn)流程及類型 130
5.1.3　微生物藥物發(fā)酵的特點 132
5.1.4　微生物藥物發(fā)酵的發(fā)展趨勢 133
5.2　微生物藥物發(fā)酵用培養(yǎng)基 134
5.2.1　培養(yǎng)基的主要成分 134
5.2.2　不同類型和用途的培養(yǎng)基 136
5.2.3　發(fā)酵培養(yǎng)基的設計原則 138
5.3　滅菌與除菌 138
5.3.1　滅菌 138
5.3.2　工業(yè)生產(chǎn)中常用的培養(yǎng)基滅菌方法 143
5.3.3　空氣除菌 148
5.4　微生物藥物發(fā)酵類型 151
5.4.1　分批發(fā)酵 151
5.4.2　連續(xù)發(fā)酵 153
5.4.3　補料分批發(fā)酵 154
5.4.4　幾個發(fā)酵參數(shù)的概念 157
5.5　發(fā)酵過程的控制 159
5.5.1　發(fā)酵過程中主要參數(shù)控制 159
5.5.2　發(fā)酵終點的判斷及異常情況處理 164
5.6　發(fā)酵過程的放大 165
5.6.1　生物過程放大技術(shù)的發(fā)展歷程和研究進展 166
5.6.2　發(fā)酵過程放大研究的主要內(nèi)容 167
5.6.3　生產(chǎn)菌株的穩(wěn)定性 170
5.6.4　大型發(fā)酵罐中發(fā)酵過程的模擬 170
5.7　發(fā)酵生產(chǎn)染菌及其防治 171
5.7.1　染菌對發(fā)酵的影響 171
5.7.2　一些常見的染菌防治措施 171
5.7.3　染菌原因分析 172
5.7.4　處理染菌的措施 172
5.7.5　噬菌體的防治與污染處理 173
5.8　兩性霉素的發(fā)酵工藝 177
5.8.1　兩性霉素概述 177
5.8.2　兩性霉素的發(fā)酵生產(chǎn) 178
5.8.3　兩性霉素的提取 178
第六章　微生物藥物的分離純化 183
6.1　分離純化工藝的基本概念 185
6.1.1　分離純化與微生物藥物 186
6.1.2　下游過程在微生物制藥中的地位 187
6.1.3　微生物藥物分離純化工藝的特點 187
6.2　微生物藥物分離的過程和原則 188
6.2.1　微生物藥物分離純化的典型流程 188
6.2.2　分離純化方法的選擇 189
6.2.3　分離純化技術(shù)的發(fā)展趨勢 190
6.3　微生物藥物分離純化的主要單元操作 191
6.3.1　發(fā)酵液的預處理 191
6.3.2　固液分離 193
6.3.3　萃取 196
6.3.4　離子交換 199
6.3.5　吸附 201
6.3.6　沉淀 202
6.3.7　色譜分離法 203
6.3.8　膜分離法 205
6.4　微生物藥物的精制 207
6.4.1　精制的原則 207
6.4.2　脫色 208
6.4.3　結(jié)晶與重結(jié)晶 208
6.4.4　成品干燥 209
6.5　微生物藥物工業(yè)生產(chǎn)的實例 212
6.5.1　兩性霉素B的提取和精制 212
6.5.2　阿卡波糖的提取和精制 213
第七章　微生物藥物的質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 219
7.1　微生物藥物的鑒別 221
7.1.1　微生物藥物的外觀鑒別 221
7.1.2　微生物藥物的理化性質(zhì)測定 222
7.1.3　結(jié)構(gòu)鑒定方法 224
7.2　微生物藥物的質(zhì)量檢定 227
7.2.1　雜質(zhì)鑒定 227
7.2.2　純度檢定 228
7.2.3　生物效價測定 229
7.3　微生物藥物的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制 231
7.3.1　藥品質(zhì)量管理的概念 231
7.3.2　微生物藥物的標準化研發(fā) 232
7.3.3　GMP的概念與實際應用 233
7.3.4　微生物藥物生產(chǎn)質(zhì)量控制 235
7.3.5　微生物藥物生產(chǎn)的物料質(zhì)量控制 239
7.3.6　原料藥質(zhì)量控制和標準 240
7.3.7　制劑的質(zhì)量控制和標準 241
7.3.8　微生物藥物的質(zhì)量檢測范例 242
7.4　微生物藥物生產(chǎn)與開發(fā)的執(zhí)行標準 244
7.4.1　微生物藥物生產(chǎn)相關(guān)的藥事管理 244
7.4.2　藥品生產(chǎn)許可 245
7.4.3　藥品注冊 247
7.4.4　仿制藥與一致性評價 248
7.4.5　生產(chǎn)工藝變更 249
第八章　微生物制藥廢物的生物處理 253
8.1　微生物制藥工業(yè)的廢物 255
8.2　微生物制藥廢渣 255
8.2.1　微生物制藥廢渣的定義與成分 256
8.2.2　微生物制藥廢渣的來源與特點 256
8.2.3　微生物制藥廢渣的生物處理技術(shù) 257
8.2.4　微生物制藥廢渣生物處理實例 260
8.3　微生物制藥廢水 261
8.3.1　微生物制藥廢水的定義與成分 261
8.3.2　微生物制藥廢水的來源、分類與特點 261
8.3.3　微生物制藥廢水的生物處理技術(shù) 263
8.3.4　微生物制藥廢水生物處理實例 269
8.4　微生物制藥廢氣 270
8.4.1　微生物制藥廢氣的定義與成分 270
8.4.2　微生物制藥廢氣的主要來源與特點 271
8.4.3　微生物制藥廢氣的生物處理技術(shù) 271
8.4.4　微生物制藥廢氣生物除臭實例 276
8.5　環(huán)保和排放法律法規(guī)簡介 277
8.5.1　環(huán)境保護法律框架 277
8.5.2　微生物制藥廢水污染防治法規(guī)及其實施條例 279
8.5.3　微生物制藥固體廢物污染防治法規(guī)及其實施條例 280
8.5.4　微生物制藥廢氣污染防治法規(guī)及其實施條例 280
8.5.5　微生物制藥企業(yè)環(huán)境信息公開 282
參考文獻 285