有機(jī)合成工藝研發(fā)：副反應(yīng)抑制法

第1章 主反應(yīng)與副反應(yīng) 1
1.1反應(yīng)物種 1
1.1.1親核質(zhì)點(diǎn)和親電質(zhì)點(diǎn) 1
1.1.2親核基團(tuán)和親電基團(tuán) 2
1.1.3親核試劑和親電試劑 2
1.1.4親核底物和親電底物 2
1.2反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)的活性強(qiáng)弱 3
1.2.1反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)的活性判斷 3
1.2.2反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)間的相對(duì)活性判斷方法 3
1.3極性反應(yīng)三要素 3
1.3.1親核質(zhì)點(diǎn)的親核性 4
1.3.2親電質(zhì)點(diǎn)的親電性 4
1.3.3離去基的離去能力 4
1.4副反應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)根源 5
1.4.1問(wèn)題反應(yīng)基團(tuán) 5
1.4.2問(wèn)題反應(yīng)試劑 5
1.4.3問(wèn)題反應(yīng)底物 6
1.5主反應(yīng)的選擇性 7
1.6主副反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)的活性差異 7
1.6.1主反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)活性遠(yuǎn)高于副反應(yīng)質(zhì)點(diǎn) 8
1.6.2主副反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)的活性相當(dāng) 8
1.6.3主反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)的活性低于副反應(yīng)質(zhì)點(diǎn)活性 9
1.7副反應(yīng)的基本類(lèi)型 10
1.7.1平行副反應(yīng) 11
1.7.2連串副反應(yīng) 12
1.8研究副反應(yīng)的重要性 14
參考文獻(xiàn) 15
第2章 雜質(zhì)概述 16
2.1雜質(zhì)的分類(lèi)與來(lái)源 16
2.2雜質(zhì)的走向 17
2.3獲得雜質(zhì)信息的方法 19
2.3.1雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的推斷 19
2.3.2模擬雜質(zhì)的生成實(shí)驗(yàn) 20
2.3.3雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證 21
2.3.4統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法確定雜質(zhì)的主要影響因素 22
2.4雜質(zhì)的合成 23
2.5雜質(zhì)的抑制策略 24
2.5.1重點(diǎn)抑制反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì) 24
2.5.2重點(diǎn)抑制影響產(chǎn)物收率和純度的雜質(zhì) 24
2.5.3針對(duì)主要影響因素抑制雜質(zhì) 26
2.6雜質(zhì)的清除難度 27
2.6.1結(jié)構(gòu)相似度 27
2.6.2化學(xué)性質(zhì)相似度 29
2.6.3雜質(zhì)清除難度分類(lèi) 29
2.7雜質(zhì)的清除策略 31
參考文獻(xiàn) 31
第3章 基于離去基團(tuán)的副反應(yīng) 33
3.1離去能力與反應(yīng) 33
3.1.1良好離去基團(tuán)滿足的條件 33
3.1.2相對(duì)離去能力決定反應(yīng)是否發(fā)生 33
3.1.3離去能力與反應(yīng)機(jī)理 34
3.2離去能力的影響因素 34
3.2.1離去基團(tuán)自身的影響因素 34
3.2.2親電試劑的分子結(jié)構(gòu)影響離去能力 37
3.2.3外部因素影響離去能力 41
3.3離去基團(tuán)的轉(zhuǎn)化致活 41
3.3.1氨基的轉(zhuǎn)化 42
3.3.2羥基的轉(zhuǎn)化 43
3.3.3硫原子的轉(zhuǎn)化 46
3.3.4鹵素的轉(zhuǎn)化 46
3.4問(wèn)題離去基團(tuán)的副反應(yīng) 47
3.4.1 β-消除和重排副反應(yīng) 48
3.4.2烷基化副反應(yīng) 51
3.4.3促進(jìn)其他副反應(yīng)的發(fā)生 52
3.4.4碎裂反應(yīng) 52
3.4.5取代副反應(yīng) 53
3.5基于弱離去基團(tuán)的副反應(yīng) 54
3.5.1硝基為離去基團(tuán)的副反應(yīng) 54
3.5.2砜基為離去基團(tuán)的副反應(yīng) 55
3.5.3缺電子芳醇作為離去基團(tuán) 56
3.5.4烷氧基作為離去基團(tuán)引起的副反應(yīng) 59
3.5.5哌嗪作為離去基團(tuán) 61
3.5.6 N-雜環(huán)丁烷的氨基作為離去基團(tuán) 62
3.5.7 氨基氰作為離去基團(tuán) 64
3.5.8芳胺作為離去基團(tuán) 64
3.5.9甲硫基作為離去基團(tuán) 66
參考文獻(xiàn) 66
第4章 兩可親核試劑的區(qū)域選擇性控制 68
4.1區(qū)域選擇性影響因素 68
4.1.1軟硬酸堿理論 68
4.1.2加入有利于離去基團(tuán)離去的金屬離子 71
4.1.3溶劑效應(yīng) 71
4.1.4立體效應(yīng) 71
4.2 兩可親核試劑的區(qū)域選擇性控制實(shí)例 72
4.2.1酰胺負(fù)離子 72
4.2.2吡啶酮負(fù)離子 75
4.2.3羥基異噁唑負(fù)離子 78
4.2.4烯胺 79
4.2.5烷基亞磺酸鹽 80
4.2.6氰基負(fù)離子 81
4.2.7亞硝酸負(fù)離子 82
4.2.8硝基烷負(fù)離子 83
4.2.9酚氧負(fù)離子 83
4.2.10不對(duì)稱(chēng)烷基銅烯醇負(fù)離子 85
4.2.11甲基芳基酮烯醇負(fù)離子 86
4.2.12 1,3-二羰基化合物的烷基化和?；?88
4.2.13肟的N-烷基化反應(yīng) 91
4.2.14肼基的區(qū)域選擇性反應(yīng)控制 92
4.2.15羥胺的區(qū)域選擇性反應(yīng)控制 96
4.2.16過(guò)氧負(fù)離子 97
4.2.17硫氰酸負(fù)離子和氰酸負(fù)離子 99
參考文獻(xiàn) 100
第5章 問(wèn)題親電試劑的選擇性控制 101
5.1乙烯基醚 101
5.2烯丙型和炔丙型親電試劑 102
5.3氯甲酸酯 103
5.4光氣或固體光氣 106
5.5混合酸酐 107
5.6草酰氯 108
5.7乙酸乙酯 108
5.8碳酸二甲酯與碳酸二乙酯 109
5.9草酸二乙酯 110
5.10 Β-內(nèi)酯 111
5.11氯乙酰氯及其衍生物 112
5.12氯乙酸酯類(lèi) 115
5.13 Α-鹵代酸類(lèi) 117
5.14羥基乙酸 118
5.15氯丙酮 118
5.16 1,3-二氯丙酮 120
5.17鹵代苯乙酮 121
5.18鹵代乙腈類(lèi) 123
5.19甲氧基乙酰氯 124
5.20 2-酰胺基-鹵代乙烷 125
5.21取代鹵芐 127
5.22 Α-鹵代丙二酸酯類(lèi) 129
5.23同碳二鹵代烷 131
5.24異碳二鹵代烷類(lèi) 132
5.25鹵代烷基胺 134
5.26鹵代醇類(lèi) 135
5.27氯甲基碳酸烷基酯 136
5.28異硫氰酸酯 137
5.29丙烯酸酯 139
5.30取代環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)反應(yīng) 142
5.30.1氫負(fù)離子進(jìn)攻 143
5.30.2 氮親核試劑進(jìn)攻 144
5.30.3氧親核試劑進(jìn)攻 148
5.30.4 含離去基團(tuán)環(huán)氧化物的反應(yīng) 151
參考文獻(xiàn) 152
第6章 化學(xué)選擇性控制（1） 155
6.1化學(xué)選擇性控制類(lèi)型 155
6.2高活性基團(tuán)的反應(yīng)產(chǎn)物為目標(biāo)物 157
6.2.1雙負(fù)離子使高活性基團(tuán)優(yōu)先反應(yīng) 157
6.2.2高活性基團(tuán)優(yōu)先反應(yīng) 161
6.2.3相同基團(tuán)中高活性基團(tuán)的反應(yīng)選擇性中等 162
6.2.4降低反應(yīng)試劑活性，提高高活性基團(tuán)的選擇性 163
6.2.5首次引入基團(tuán)降低低活性基團(tuán)的活性 164
6.2.6首次引入的基團(tuán)提高低活性基團(tuán)的活性 164
6.2.7分子內(nèi)氫鍵降低低活性基團(tuán)活性 165
6.3低活性基團(tuán)反應(yīng)產(chǎn)物為目標(biāo)物 166
6.3.1簡(jiǎn)單保護(hù)高活性基團(tuán) 166
6.3.2分子內(nèi)氫鍵降低高活性基團(tuán)活性 167
6.3.3低活性親核基團(tuán)脫質(zhì)子提高活性 167
6.3.4空間誘導(dǎo)效應(yīng)及分子內(nèi)氫鍵提高低活性基團(tuán)活性 169
6.3.5改變化學(xué)環(huán)境提高低活性基團(tuán)活性 170
6.3.6形成絡(luò)合物提高低活性基團(tuán)活性 171
6.3.7路易斯酸封閉高活性基團(tuán)活性 171
6.3.8通過(guò)化學(xué)反應(yīng)除去高活性反應(yīng)物而保留低活性反應(yīng)物 172
6.4兩個(gè)近似對(duì)等基團(tuán)之一反應(yīng) 172
6.5等活性雙基團(tuán)的單反應(yīng)控制 173
6.5.1采用過(guò)量的等活性雙基團(tuán)反應(yīng)物 173
6.5.2首次引入的基團(tuán)鈍化剩余基團(tuán)的活性 175
6.5.3首次引入的基團(tuán)活化剩余基團(tuán) 176
6.5.4等活性雙基團(tuán)合并成一個(gè)只進(jìn)行一次反應(yīng)的高活性基團(tuán) 177
6.5.4反應(yīng)結(jié)晶法提高單反應(yīng)選擇性 179
6.5.5對(duì)稱(chēng)二胺的單胺烷基化和單?；刂?181
參考文獻(xiàn) 183
第7章 化學(xué)選擇性控制（2）-反應(yīng)不充分與反應(yīng)過(guò)度的控制 185
7.1還原反應(yīng) 185
7.1.1硝基的還原 185
7.1.2氰基的還原 187
7.1.3還原胺化反應(yīng) 188
7.1.4酯的還原 192
7.1.5磺酰氯還原為亞磺酸鈉 193
7.1.6氯代芳基酮的還原脫氧反應(yīng) 193
7.2氧化反應(yīng) 194
7.2.1硫醚的氧化 194
7.2.2硫醇或硫酚的氧化 196
7.2.3醇的氧化 197
7.2.4羰基α-烴基的氧化 198
7.2.5烯丙位甲基的氧化 199
7.3氰基的水解 199
7.3.1水解為酰胺 199
7.3.2水解為羧酸 202
7.4格氏試劑與羧酸衍生物的加成反應(yīng) 204
7.4.1采用親電性較弱的羧酸衍生物制備酮 204
7.4.2格氏試劑轉(zhuǎn)化為親核性較弱的有機(jī)金屬試劑 205
7.4.3加入絡(luò)合劑降低親核試劑的親核性 205
4.7.4滴加格氏試劑減少叔醇的生成 206
4.7.5利用位阻障礙減少叔醇的形成 207
7.5氨基的單烷基化反應(yīng) 208
7.5.1便宜的胺大大過(guò)量 208
7.5.2價(jià)格昂貴的胺等當(dāng)量 209
7.5.3控制pH抑制雙烷基化反應(yīng) 210
7.5.4烷基化試劑的空間障礙影響芳胺的二次烷基化 210
7.6單邁克爾加成反應(yīng) 212
7.7伯胺的單曼尼奇反應(yīng) 213
7.8芳烴側(cè)鏈自由基單鹵化反應(yīng) 214
7.8.1控制溴化劑用量抑制二溴代物的形成 215
7.8.2反應(yīng)結(jié)晶法提高一溴代物選擇性 216
7.8.3反應(yīng)法除去二溴代物 217
7.8.4采用溫和鹵化劑 217
7.9活性亞甲基的單鹵代反應(yīng) 219
7.10活性亞甲基的單酰化反應(yīng) 220
7.11活性亞甲基的單烷基化反應(yīng) 222
7.12硫化物的合成 225
7.13胍的單?；磻?yīng) 225
參考文獻(xiàn) 226
第8章 立體異構(gòu)體的控制 229
8.1手性源合成 229
8.1.2構(gòu)型保持手性源合成法 230
8.1.3構(gòu)型反轉(zhuǎn)手性源合成法 231
8.2消旋化方法及控制 233
8.2.1酸催化消旋化 234
8.2.2堿催化消旋化 234
8.2.3將手性中心的相似基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相同基團(tuán) 236
8.2.4離去基團(tuán)的離去-加成消旋化 236
8.2.5通過(guò)烯醇化消旋化 237
8.2.6氨基形成亞胺或亞胺離子消旋化 237
8.2.7逆反應(yīng)消旋化 238
8.2.8手性亞砜的還原-氧化消旋化 239
8.2.9反應(yīng)過(guò)程中抑制消旋化 239
8.3結(jié)晶誘導(dǎo)的動(dòng)力學(xué)拆分 242
8.5雙鍵順?lè)串悩?gòu)體的選擇性控制 244
8.3.1分子內(nèi)氫鍵有利于順式異構(gòu)體 245
8.3.2絡(luò)合物的位阻效應(yīng) 246
8.3.3 E2消除反應(yīng)的E-選擇性控制 247
8.3.4邁克爾加成反應(yīng)的Z-選擇性控制 249
8.3.5 Wittig反應(yīng)的順?lè)串悩?gòu)體控制 250
8.3.6 HWE反應(yīng)的順?lè)串悩?gòu)體控制 252
8.3.7環(huán)內(nèi)雙鍵和環(huán)外雙鍵的選擇性控制 254
8.3.8 Julia烯基化反應(yīng)的順?lè)串悩?gòu)體控制 256
8.3.9 Perkin縮合反應(yīng)順?lè)串悩?gòu)體控制 257
8.3.10 Aldol縮合反應(yīng)的順?lè)串悩?gòu)體控制 258
8.3.11 Erlenmeyer反應(yīng)的順?lè)串悩?gòu)體控制 260
8.6順?lè)串悩?gòu)體的轉(zhuǎn)化 260
8.6.1酸催化異構(gòu)化 260
8.6.2堿催化轉(zhuǎn)化 261
8.6.3催化加成-消除異構(gòu)化 261
8.6.4熱致異構(gòu)化 262
8.6.5紫外光直接照射方法 262
8.6.6結(jié)晶誘導(dǎo)的連續(xù)異構(gòu)化 263
參考文獻(xiàn) 265
第9章 常見(jiàn)的副反應(yīng) 267
9.1消除副反應(yīng) 267
9.1.1脫水副反應(yīng) 267
9.1.2脫磺酸副反應(yīng) 268
9.1.3脫吡咯副反應(yīng) 268
9.1.4脫鹵化氫副反應(yīng) 269
9.2還原脫鹵素副反應(yīng) 273
9.2.1鈀催化脫鹵素 273
9.2.2金屬氫化物還原脫鹵素 277
9.2.3格氏試劑脫鹵素 279
9.2.4芳基重氮鹽還原時(shí)脫溴 279
9.2.5硫化物還原劑脫鹵素 281
9.3酯交換副反應(yīng) 281
9.4內(nèi)酯化副反應(yīng) 284
9.5酰胺交換副反應(yīng) 286
9.6氧化副反應(yīng) 287
9.6.1活潑亞甲基的氧化副反應(yīng) 287
9.6.2硫醇或硫酚的氧化副反應(yīng) 289
9.6.3吡啶的氧化副反應(yīng) 290
9.6.4鹵離子的氧化副反應(yīng) 290
9.7重排副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì) 291
9.7.1烯醚雙鍵的重排 291
9.7.2克萊森重排反應(yīng)中的副反應(yīng) 292
9.7.3雙鍵遷移副反應(yīng) 292
9.7.4芳基溴原子在硝化反應(yīng)中的遷移 293
9.7.5 O-苯甲酰羥胺的重排副反應(yīng) 294
9.7.6芳基鋰的重排副反應(yīng) 296
9.7.7 Gabriel-Colman重排反應(yīng) 296
9.7.8異羥肟酸的勞森重排副反應(yīng) 297
9.7.9甲基遷移 297
9.8可逆反應(yīng) 298
9.8.1反邁克爾加成反應(yīng) 298
9.8.2曼尼奇堿的分解 300
9.8.3反克萊森縮合反應(yīng) 300
9.8.4反傅氏?；磻?yīng) 301
9.8.5反加成反應(yīng) 301
9.9酯基的水解 302
9.9.1負(fù)電荷不利于酯基水解 302
9.9.2酯基的自催化水解 302
9.9.3大位阻酯的水解 303
9.9.4無(wú)水條件酸性水解 303
9.9.5二酯的選擇性水解 303
9.10酰胺的水解 304
9.10.1堿性水解和酸性水解的區(qū)別 305
9.10.2空間位阻抑制水解 306
9.10.3弱堿抑制酰胺的水解 307
9.10.4酰胺水解時(shí)的一些副反應(yīng) 308
9.11氰基的酯解 310
9.12其他基團(tuán)的水解副反應(yīng) 311
9.12.1活潑鹵原子的水解副反應(yīng) 311
9.12.2砜基的水解副反應(yīng) 313
9.12.3氨基的水解副反應(yīng) 313
9.12.4氰基的水解副反應(yīng) 314
9.13脫羧副反應(yīng) 314
9.14脫保護(hù)基產(chǎn)生雜質(zhì) 318
9.14.1脫去的保護(hù)基形成雜質(zhì) 319
9.14.2脫保護(hù)反應(yīng)條件形成雜質(zhì) 320
參考文獻(xiàn) 322
第10章 肽合成中的副反應(yīng) 325
10.1概述 325
10.2氨基酸的酰化反應(yīng) 325
10.2.1 N-?；磻?yīng) 326
10.2.2羧基的活化 327
10.3羧酸-羧酸混合酸酐 328
10.4羧酸-碳酸單酯混合酸酐 329
10.4.1烷氧羰基化副反應(yīng) 330
10.4.2對(duì)稱(chēng)酸酐的形成 331
10.4.3混合酸酐分子內(nèi)環(huán)合副反應(yīng) 332
10.4.4酰胺交換副反應(yīng) 333
10.5羧酸-磺酸混合酸酐 334
10.6羧酸-磷酸混合酸酐 335
10.6.1 T3P混合酸酐 336
10.6.2 T3P的分解 337
10.6.3羧酸-磷酸酐和有機(jī)叔胺反應(yīng) 337
10.7 羧酸-CDI混合酸酐 339
10.8羧酸-硼酸混合酸酐 341
10.9 HOBT活性酯 341
10.9.1碳二酰亞胺偶聯(lián)劑 341
10.9.2氨基酸自身偶聯(lián)反應(yīng) 343
10.9.3氨基物分子內(nèi)酯基的胺解副反應(yīng) 344
10.9.4位阻引起羧基物分子內(nèi)的酰胺化副反應(yīng) 344
10.9.5季鏻鹽偶聯(lián)劑 346
10.9.6胍鹽和脲鹽偶聯(lián)劑 346
10.10三嗪偶聯(lián)劑 348
參考文獻(xiàn) 349
第11章 工藝過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 350
11.1與反應(yīng)溶劑有關(guān)的雜質(zhì) 350
11.1.1從副反應(yīng)角度對(duì)溶劑分類(lèi) 350
11.1.2溶劑作為反應(yīng)物發(fā)生的副反應(yīng) 352
11.1.4溶劑分解發(fā)生的副反應(yīng) 356
11.2反應(yīng)物產(chǎn)生雜質(zhì) 356
11.2.1反應(yīng)物中的雜質(zhì)產(chǎn)生雜質(zhì) 356
11.2.2反應(yīng)物分解產(chǎn)生雜質(zhì) 357
11.2.3反應(yīng)物中不相容基團(tuán)產(chǎn)生雜質(zhì) 358
11.2.4反應(yīng)物中的結(jié)晶水產(chǎn)生雜質(zhì) 359
11.2.5反應(yīng)物中的離子產(chǎn)生雜質(zhì) 360
11.3反應(yīng)試劑產(chǎn)生雜質(zhì) 361
11.3.1活化試劑產(chǎn)生雜質(zhì) 361
11.3.2 Swern試劑產(chǎn)生的雜質(zhì) 362
11.3.3催化劑產(chǎn)生雜質(zhì) 363
11.3.4催化劑配體產(chǎn)生雜質(zhì) 365
11.3.5醇鈉中少量氫氧化鈉產(chǎn)生雜質(zhì) 365
11.3.6親核反應(yīng)試劑分解物產(chǎn)生雜質(zhì) 365
11.3.7弱親核性堿產(chǎn)生雜質(zhì) 366
11.4反應(yīng)副產(chǎn)物產(chǎn)生雜質(zhì) 367
11.4.1二氧化碳發(fā)生的副反應(yīng) 368
11.4.2氟化氫產(chǎn)生的副反應(yīng) 370
11.4.3氯化氫產(chǎn)生的副反應(yīng) 371
11.4.4溴化氫產(chǎn)生的副反應(yīng) 374
11.4.5鹵化鹽產(chǎn)生的親核取代副反應(yīng) 374
11.4.6甲醇產(chǎn)生的甲基化副反應(yīng) 375
11.5產(chǎn)物在反應(yīng)條件下分解 376
11.6淬滅階段產(chǎn)生雜質(zhì) 377
11.6.1淬滅活潑金屬試劑產(chǎn)生雜質(zhì) 377
11.6.2淬滅三氯氧磷產(chǎn)生雜質(zhì) 379
11.6.3淬滅方法不正確引起副反應(yīng) 380
11.7萃取過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 381
11.8蒸餾濃縮過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 382
11.8.1高溫蒸餾產(chǎn)生雜質(zhì) 382
11.8.2濃縮時(shí)被空氣氧化 382
11.8.3濃縮液干燥脫水不合格產(chǎn)生水解副反應(yīng) 383
11.8.4萃取液共沸蒸餾脫水時(shí)產(chǎn)生雜質(zhì) 384
11.8.5濃縮過(guò)程產(chǎn)生的水產(chǎn)生雜質(zhì) 384
11.8.6酸性條件下蒸餾引起產(chǎn)物的水解副反應(yīng) 384
11.8.7濃縮液中殘留的溴化鎂產(chǎn)生副反應(yīng) 385
11.8.8溶劑置換過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì) 386
11.9結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 386
11.10過(guò)濾過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 388
11.11干燥過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 389
11.12儲(chǔ)存過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì) 390
11.12.1不穩(wěn)定的氨基物酸鹽 391
11.12.2不穩(wěn)定的羧酸鹽 392
參考文獻(xiàn) 393
第12章 副反應(yīng)的抑制方法 396
12.1改變反應(yīng)溫度 396
12.1.1主反應(yīng)溫度高于副反應(yīng)溫度 396
12.1.2主反應(yīng)溫度低于副反應(yīng)溫度 397
12.1.3主反應(yīng)溫度和副反應(yīng)溫度差別不大 397
12.2改變濃度 398
12.3.1對(duì)分子內(nèi)副反應(yīng)的影響 399
12.3.2對(duì)平行副反應(yīng)的影響 399
12.3.3對(duì)連串副反應(yīng)的影響 400
12.3.4通過(guò)濃度改變調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間 400
12.4物料配比 400
12.5投料方法 402
12.5.1分批投料 402
12.5.2平行投料 404
12.5.3投料順序 405
12.5.4投料時(shí)機(jī)的選擇 407
12.5.5投料時(shí)間 408
12.6改變反應(yīng)物基團(tuán) 408
12.7改變合成方法 409
12.8改變反應(yīng)順序 409
12.9采用弱親核性強(qiáng)堿 411
12.10雙負(fù)離子法 411
12.11高活性不穩(wěn)定金屬有機(jī)中間體的穩(wěn)定方法 412
12.11.1采用連續(xù)工藝 412
12.11.2加入絡(luò)合物降低活性 412
12.11.3滴加有機(jī)金屬?gòu)?qiáng)堿溶液 413
12.12通過(guò)反應(yīng)溶劑抑制雜質(zhì) 414
12.12.1反應(yīng)溶劑參與反應(yīng)抑制雜質(zhì) 414
12.12.2溶劑與反應(yīng)物形成氫鍵抑制雜質(zhì) 415
12.13緩沖體系的使用 415
12.14非均相反應(yīng)抑制雜質(zhì) 419
12.14.1固-液非均相反應(yīng)抑制雜質(zhì) 419
12.14.2液-液非均相反應(yīng) 420
12.14.3非均相相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng) 420
12.15反應(yīng)結(jié)晶法抑制雜質(zhì) 422
12.16反應(yīng)蒸餾法抑制雜質(zhì) 425
12.17水蒸氣蒸餾反應(yīng)抑制雜質(zhì) 426
12.18有色物質(zhì)的抑制 427
12.18.1通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移（SET）氧化形成有色物質(zhì) 427
12.18.2高電子密度酚或芳胺的氧化為醌 429
12.18.3雙鍵聚合產(chǎn)生有色物質(zhì) 430
12.18.4酰氯與三乙胺形成的氯乙烯酮的聚合 431
12.18.5其他反應(yīng)產(chǎn)生有色物質(zhì) 432
12.19焦油的抑制 433
12.19.1分批加入物料避免焦油物生成 433
12.19.2液-液非均相反應(yīng)減少焦油的形成 433
12.19.3改變反應(yīng)物避免焦油 434
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