藥物生物利用度

第1部分　膜滲透和口服吸收的研究
第1章　用于藥物吸收的物理化學方法（鐘大放譯）1
1.1引言3
1.2類藥性3
1.3溶出度和溶解度4
1.4解離度（pKa）5
1.5親脂性6
1.6分子大小和形狀6
1.7氫鍵7
1.8兩親性7
1.9通透性8
參考文獻10
第2章　lgD和pKa的高通量測定（鐘大放譯）17
2.1引言18
2.2離子化和親脂性的關(guān)系19
2.3lgD的測量20
2.4pKa的測量26
2.5關(guān)于高通量分析化學的一些想法31
致謝31
參考文獻32
第3章　通透性的高通量測定方法（鐘大放譯）36
3.1引言37
3.2人造膜通透性測定中的歷史性發(fā)展37
3.3理想的體外人造膜通透性模型40
3.4PAMPA的新方向43
致謝54
參考文獻55
第4章　用Caco-2細胞模型和新興的方法預測藥物在腸內(nèi)轉(zhuǎn)運：概述（孫英華何仲貴譯）58
4.1引言59
4.2使用Caco-2細胞株模型的研究59
4.3Caco-2細胞模型在預測腸內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運的局限性61
4.4結(jié)論65
致謝65
參考文獻66
第5章　藥物研發(fā)中的細胞培養(yǎng)：工業(yè)前景（孫英華何仲貴譯）74
5.1引言75
5.2在藥物開發(fā)不同階段的滲透性篩選76
5.3評價腸黏膜滲透性的細胞培養(yǎng)77
5.4對腸透過性的篩選80
5.5細胞模型在轉(zhuǎn)運機制研究方面的應用88
5.6結(jié)論94
參考文獻94
第6章　利用動物測定吸收和生物利用度（鐘大放譯）107
6.1引言108
6.2關(guān)于吸收和生物利用度110
6.3動物種類的選擇111
6.4方法112
6.5體內(nèi)測定生物利用度的方法114
6.6吸入給藥116
6.7動物模型的相關(guān)適用性116
6.8預測人用劑量117
6.9結(jié)論119
參考文獻120
第7章　人胃腸道的體內(nèi)通透性研究（鐘大放譯）125
7.1引言126
7.2人經(jīng)口服給藥后腸道吸收（fa）、系統(tǒng)前代謝（EG和EH）以及絕對生物利用度（F）的藥物動力學定義128
7.3體腸灌流技術(shù)的方法學特征128
7.4細胞間被動擴散132
7.5跨細胞被動擴散133
7.6轉(zhuǎn)運蛋白介導的腸道吸收135
7.7空腸轉(zhuǎn)運和代謝138
7.8藥物在不同部位轉(zhuǎn)運和代謝的差異142
7.9結(jié)論143
參考文獻143
第2部分　藥物的溶出和溶解性
第8章　藥物在胃腸道的溶出和吸收（張向榮趙明譯）152
8.1溶出153
8.2吸收模型156
8.3胃腸道的影響因素158
8.4增溶和溶出161
參考文獻164
第9章　在藥物發(fā)現(xiàn)、化學合成和分析目的改變條件下的水溶性（鐘大放譯）169
9.1引言170
9.2化合物的合成170
9.3化合物的物理形態(tài)170
9.4化合物的分散171
9.5化合物的物理形態(tài)：Ostwalds 階段規(guī)則171
9.6多晶型和水溶性171
9.7溶解度、效力和滲透性之間的關(guān)系174
9.8口服活性化合物的可接受水溶性174
9.9溶解度的實際應用：開發(fā)與發(fā)現(xiàn)階段175
9.10藥物發(fā)現(xiàn)早期未定性的固體化合物178
9.11藥物發(fā)現(xiàn)早期階段中溶于DMSO的固體179
參考文獻180
第10章　結(jié)晶性藥物水溶性的影響因素（鐘大放譯）181
10.1引言182
10.2結(jié)晶性182
10.3溶解度數(shù)據(jù)組182
10.4MLR分析183
10.5Absolv方法183
10.6PLS方法185
10.7討論186
致謝186
參考文獻186
第3部分　轉(zhuǎn)運蛋白和代謝在口服吸收中的作用
第11章　胃腸道內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運蛋白（孫進何仲貴譯）189
11.1引言191
11.2腸道轉(zhuǎn)運蛋白194
11.3總結(jié)208
參考文獻209
第12章　肝臟轉(zhuǎn)運（孫進何仲貴譯）229
12.1引言230
12.2肝的攝取230
12.3膽汁排泄233
12.4個體間轉(zhuǎn)運蛋白活性的差異237
12.5藥物相互作用238
12.6結(jié)論239
參考文獻239
第13章　腸壁代謝對藥物生物利用度中的重要性（鐘大放譯）249
13.1引言250
13.2人體胃腸道250
13.3酶在腸壁上的表達251
13.4口服吸收的非代謝障礙254
13.5結(jié)論258
參考文獻258
第14章　修飾細胞系（鐘大放劉克辛譯）263
14.1引言264
14.2細胞/載體系統(tǒng)264
14.3專一性代謝酶的表達266
14.4轉(zhuǎn)運蛋白的表達267
參考文獻269
第4部分　用于藥物吸收和生物利用度的計算方法
第15章　腸道吸收：極性表面積的作用（張向榮趙明譯）272
15.1引言273
15.2藥物通過小腸上皮細胞的轉(zhuǎn)運274
15.3被動膜滲透性和極性表面積275
15.4分子表面積參數(shù)的形成276
15.5極性表面積及其在藥物發(fā)現(xiàn)中應用276
15.6分割總表面積及其在藥物發(fā)現(xiàn)過程的潛在應用277
15.7前景預測和結(jié)論279
致謝280
參考文獻280
第16章　計算分子性質(zhì)和多元統(tǒng)計分析預測吸收（張向榮趙明譯）285
16.1引言286
16.2影響吸收的因素286
16.3數(shù)據(jù)集287
16.4吸收計算模型312
16.5統(tǒng)計學方法319
參考文獻322
第17章　VolSurf：一種預測藥物ADME性質(zhì)的工具（張淑秋譯）325
17.1引言326
17.2分子描述參數(shù)326
17.3實例：結(jié)構(gòu)處置之間的關(guān)系328
17.4結(jié)論334
軟件334
致謝335
參考文獻335
第18章　吸收、代謝及生物利用度的模擬（張淑秋譯）336
18.1引言：口服吸收有關(guān)的模擬研究337
18.2背景337
18.3基于規(guī)則的計算警戒法在早期研究中的應用338
18.4早期發(fā)現(xiàn)過程中的機理模擬（ACAT模型）344
18.5生物利用度的機理模擬（藥物開發(fā)）349
18.6結(jié)論350
參考文獻351
第19章　生物利用度的預測（張淑秋譯）355
19.1引言356
19.2口服生物利用度的定義356
19.3用in silico模型估計人體口服生物利用度358
19.4用體外模型預測人和其他物種的口服生物利用度362
19.5用體內(nèi)方法根據(jù)動物藥物動力學研究估計人體口服生物利用度364
19.6優(yōu)化口服生物利用度需考慮的因素364
參考文獻365
第20章　P-糖蛋白的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（張淑秋趙明譯）367
20.1引言368
20.2脂質(zhì)結(jié)合對SAR的作用369
20.3對藥效團的研究372
20.4SAR指導下的試驗結(jié)果377
20.5P-gp調(diào)節(jié)或抑制作用381
參考文獻384
第5部分　藥物開發(fā)的有關(guān)問題
第21章　生物藥劑學分類系統(tǒng)在目前與將來的應用（鐘大放譯）391
21.1引言392
21.2吸收及口服藥物生物利用度的定義394
21.3溶出度和溶解度394
21.4腸有效通透系數(shù)398
21.5腸腔內(nèi)的降解及結(jié)合401
21.6生物藥劑學分類系統(tǒng)402
21.7結(jié)論411
聲明411
參考文獻411
第22章　前體藥物（鐘大放譯）417
22.1引言418
22.2前體藥物設計419
22.3肽類前體藥物和環(huán)肽前體藥物的概念420
22.4針對PepT1介導吸收設計前體藥物420
22.5定位活化423
22.6結(jié)論423
參考文獻424
第23章　現(xiàn)代藥物傳送方法：口服給藥的生理學因素（張淑秋譯）429
23.1引言430
23.2靶組織430
23.3胃腸道上部：口腔和食道431
23.4胃腸道中部：胃和小腸432
23.5胃腸道的下部：結(jié)腸436
23.6病理生理學因素對轉(zhuǎn)運的影響438
23.7病理生理學因素對滲透性影響440
23.8pH441
23.9結(jié)論441
參考文獻441
索引446